Stárnutí je nesmírně komplexní proces, který je provázen změnami na mnoha úrovních od té molekulární až po celý organismus. Ačkoli všichni intuitivně chápeme, o co se jedná, bylo by velmi zjednodušující vnímat stárnutí čistě jako pokles vitality s věkem. Z biologického hlediska jde o progresivní ztrátu funkce a struktury tkání provázenou hromaděním různých defektů na úrovni biomolekul, tkání i orgánů a zvýšenou náchylností k nemocem.
Stárnutí vykazuje u všech živých organismů hodně společných rysů, i když probíhá u jednotlivých druhů různou rychlostí. Mezi extrémy v říši živočichů lze zařadit například řád jepic, jehož někteří zástupci žijí jako dospělci pouhých několik hodin či dní a v případě druhu Dolania americana dokonce jen kolem pěti minut. Mezi rekordmany v opačném směru bychom zase nalezli některé druhy měkkýšů a také populárního láčkovce nezmara, jehož někteří jedinci se mohou dle odhadů dožít až několika tisíc let.
Mezi buněčné a molekulární známky stárnutí patří nestabilita genomu a akumulace poškození DNA, což souvisí s klesající účinností jejích opravných mechanismů, dále pak zkracování telomer (koncových částí chromozomů) a epigenetické změny (zjednodušeně řečeno jde o „vypnutí“, či „zapnutí“ některých konkrétních genů). Dále jsou pozorovány změny v rychlosti metabolismu a změny v komunikaci mezi buňkami.
Významná je také produkce volných radikálů a akumulace poškození mitochondrií a takzvaná buněčná senescence (též buněčné stárnutí) představující nevratnou zástavu buněčného cyklu, kdy se buňky přestávají dělit a ztrácí své typické vlastnosti a svou funkci. Za sníženou schopnost regenerace tkáně, sníženou krvetvorbu a zhoršené funkce imunitního systému zase může postupné vyčerpání kmenových buněk (tedy jakési rezervní zásoby buněk připravené převzít funkce buněk senescentních).
Genetický základ dlouhověkosti u člověka
Obrovskou komplexnost problematiky stárnutí dokresluje skutečnost, že dosud nebyla vytvořena žádná sjednocující teorie týkající se molekulární podstaty stárnutí a již několik desetiletí vedle sebe koexistují dva hlavní směry teorií a modelů popisujících stárnutí, které se většinou vzájemně ani nevylučují. Jedná se o stochastické teorie, kladoucí důraz na vnější příčiny jevu, a vývojově-genetické teorie, vysvětlující stárnutí pomocí mechanismů endogenních či přímo jako součást genetického programu.
V posledních letech nicméně výzkum v této oblasti zaznamenal obrovský pokrok a dnes není pochyb o tom, že stárnutí je do určité míry kontrolováno genetickými mechanismy, ale významnou roli mají také faktory prostředí, včetně stravovacích návyků a celkového životního stylu. I v případě tohoto procesu jde zkrátka o souhru a spolupůsobení genetiky, epigenetiky a prostředí.
Jak je to tedy s genetickou složkou? Výzkumy zaměřené na příbuzné dlouhověkých lidí ukazují, že tito jedinci rovněž vykazují delší život proti obecné populaci. Jeden tým vědců dospěl k závěru, že jedinci mající sourozence, který se dožil více než 100 let, mají až osmkrát větší šanci dožít se 100 let v porovnání s obecnou populací.
Odhady takzvané heritability (dědivost) dlouhověkosti vychází ze studií dvojčat a z rozborů rodokmenů. Dnes se má za to, že genetické vlivy stojí asi za 20 procenty pozorované variability v délce života. Z výzkumů posledních let vzešly také mnohé zajímavé a neočekávané poznatky – například že dlouhověcí lidé často ani nevedou zdravý životní styl a vyskytují se mezi nimi běžně kuřáci, obézní lidé i lidé vyhýbající se fyzické aktivitě. Ostatně nejinak tomu bylo i u dosud nejstarší (oficiálně zaznamenané) osoby v historii, kterou byla Francouzka Jeanne Calmentová, jež zemřela 4. srpna 1997 ve věku 122 let a 164 dní.
Vědce již minimálně od 80. let 20. století láká představa, že by bylo možné zasáhnout do procesu stárnutí s pomocí objevů genů, které jej kontrolují. Tehdy se podařilo izolovat první dlouhověké mutanty háďátka Caenorhabditis elegans. Již delší dobu jsou tedy snahy vědců upřeny na hledání konkrétních „genů dlouhověkosti“.
Geny spojované s dlouhověkostí
Ví se, že řada genů spojovaných s dlouhověkostí je určitým způsobem zapojená do metabolismu. Jde například o sirtuiny, které mají podíl na udržování stability genomu, zvyšují efektivitu metabolismu a kontrolují i funkce mitochondií, které zásobují buňky energií, a dále pak o AMPK, která stejně jako sirtuiny funguje jako senzor množství živin a energie a svojí aktivitou v katabolických reakcích přispívá k prodloužení života. Naopak do anabolismu, procesu přeměny jednoduchých látek na složité, jsou zapojeny geny dvou složitých molekulárních drah – těmi jsou dráha IIS a mTOR, které reagují na nadbytek živin – konkrétně glukózy, respektive aminokyselin.
Obecně přitom platí, že anabolické signální kaskády urychlují stárnutí, zatímco jejich inhibice a katabolické procesy do určité míry prodlužují život.
Také produkty genů APOE (apolipoprotein E) a CETP (cholesteryl ester transfer protein) mají význam při procesu stárnutí. Účastní se totiž metabolismu lipidů a ovlivňují hladinu cirkulujícího cholesterolu. Jedna konkrétní varianta genu APOE, spojená s vyšší hladinou cholesterolu v krvi, redukuje délku života, zatímco jiná má protektivní charakter.
Pokud jde o protektivní geny, nelze opomenout gen TP53 kódující proslulého „strážce genomu“, protein p53, který brání rozvoji nádorů, zajišťuje stresovou odpověď buňky na různé podněty a koordinuje opravy poškozené DNA.
Velký význam mají rovněž geny zapojené do oprav poškození DNA (například WRN, BRCA2), jejichž mutace stojí za rozvojem nádorů či za syndromy předčasného stárnutí, dále pak geny regulující délku telomer, gen ACE regulující krevní tlak, interleukiny 6 a 10 patřící do imunitního systému, enzym SOD2, což je antioxidant chránící buňky před volnými kyslíkovými radikály, a mnohé další, přičemž vědci každoročně odhalují spoustu nových genetických variant zodpovědných za dlouhověkost.
S ohledem na nesmírné množství genů, které se mohou podílet na procesu stárnutí, byl dokonce vytvořen i jejich katalog GenAge database.
Možnosti zásahu do procesu stárnutí
S přibývajícími znalostmi o genetických mechanismech stárnutí se daří nacházet nadějné intervence schopné prodloužit život a zpomalit stárnutí u modelových organismů i u člověka.
Mezi slibné molekuly, které prokazatelně prodlužují život, patří rapamycin inhibující dráhu mTOR, resveratrol a další aktivátory sirtuinů, metformin aktivující AMPK a spermidin, který redukuje oxidativní stres. Další nadějnou molekulou je GDF11 schopná regenerovat kosterní svalovinu i mozkovou tkáň, a zlepšit tak motorické i kognitivní funkce. Dále jde o tzv. senolytika, tedy látky schopné odstranit nahromaděné senescentní buňky, tedy ty, které se již přestaly dělit, ale neodumřely.
Další možnosti, jak zasáhnout do procesu stárnutí, skýtají postupy, jako je vnesení telomerázy do buněk, genetické manipulace ovlivňující translaci či respiraci buněk, ovlivnění mikrobiomu nebo dlouhodobější pravidelné užívání protizánětlivých látek, jako je například v aspirinu obsažená kyselina acetylsalicylová.
Ukazuje se tedy, že organismy obecně mají potenciál žít déle, přičemž není nutné dramaticky zasahovat do genotypu jedince. Někdy stačí pouze modulovat faktory prostředí, což se týká i člověka.
Podobného účinku jako v případě rapamycinu či resveratrolu lze docílit i obyčejnou změnou životosprávy. Jde třeba o pravidelnou pohybovou aktivitu či omezení příjmu kalorií, přičemž se nejčastěji zmiňuje snížení příjmu potravy na 75 procent hodnoty ad libitum, tedy toho co běžně sníme, čili ne nijak drasticky. Cílem je přitom snížit aktivitu anabolických signálních drah a zvýšit aktivitu katabolických drah.
Z běžných složek potravy má prokazatelný vliv na dlouhověkost zejména prostřednictvím protinádorového působení kupříkladu sulforafan či genistein a další flavonoidy a polyfenoly, tedy látky obsažené například v zeleném čaji či košťálové zelenině.
Uvedený výčet možných intervencí a konkrétních látek schopných zpomalit stárnutí a prodloužit délku života svědčí o tom, že lze v určité míře působit prakticky na každý aspekt stárnutí.
Cílit na stárnutí a předcházet nemocem
Mohlo by se zdát, že prodloužení života samo o sobě nic pozitivního nepřinese, tedy že lidé budou jenom delší dobu trpět určitými nemocemi. Výzkum stárnutí ale jednoznačně prokázal dost intuitivní provázanost mezi stárnutím jako takovým a výskytem široké škály patologií včetně rakoviny, cukrovky, neurodegenerativních a kardiovaskulárních chorob – vysoký věk totiž představuje jejich primární rizikový faktor. Bylo také doloženo, že mutace zpomalující stárnutí oddalují i propuknutí určitých nemocí.
Obecně se tedy nabízí možnost vypořádat se s několika nemocemi naráz čistě zacílením na stárnutí, které představuje jejich primární rizikový faktor, a zlepšit tak i kvalitu života ve stáří.
Autor působí na Ústavu experimentální biologie Přírodovědecké fakulty MU.
