Až si někdy budete brát nějaký speciální lék, věřte, že za jeho vývojem je třeba 15 let práce. Každý den se na takové práci podílí i Regina Demlová, lékařka a absolventka Masarykovy univerzity zodpovědná za klinické studie v Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ). Každou chvíli si povídá s pacienty a nabízí jim možnost zapojit se do studií, kterými se zkouší léky, jež už nemusí pomoct přímo jim, ale dalším lidem v budoucnu.

Vysvětlete mi, jak se vyrábí lék.
V klasickém designu studií má proces čtyři fáze. První, druhá a třetí předchází registraci léčivého přípravku, fáze čtyři se provádí po registraci. Když se léčivo dostane do první fáze, znamená to, že funguje na zvířecích modelech. Je na to celá speciální legislativa, co všechno je třeba dodat a jaké musí být bezpečnostní a účinnostní testy. Produkce léčivých přípravků je významně regulovaná oblast, v Česku v tomto ohledu působí Státní ústav pro kontrolu léčiv. Když jde o první podání člověku, zkoumají se data na zvířatech, dávka, toxicita, jaké jsou signály o účinnosti. Až pokud je toto všechno správně provedeno, může se jít do první fáze klinického zkoušení. Jejím cílem je stanovení správné dávky léčiva, proto se velká většina těchto nových molekul hodnotí u zdravých dobrovolníků. Pouze cytostatika (protinádorové látky), která mohou být toxická, se zkouší přímo u pacientů, jaké máme my v Masarykově onkologickém ústavu. Eticky je to docela složitá věc.

A pacientům to navíc nepomůže, že?
Proto je potřeba jim to všechno pravdivě vysvětlit a říct jim, že víme, že jim nepodáváme léčivo v dávce, která zajistí změnu jejich stavu. Primárním cílem první fáze je opravdu zajistit bezpečnost a stanovení správné dávky. Už jsme ale zažili fáze jedna, kdy jsme u skutečně těžkého pacienta viděli efekt stabilizace onemocnění.

doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D. (*1967)

Jak pacienti reagují, když jim takové věci vysvětlujete?
Jsou dva typy pacientů. Jedni řeknou, nevadí, chci zkusit cokoliv, pro mě je nejhorší sedět doma. Když se cítím relativně dobře, chci to zkusit. Druzí říkají, dobře, mně to nepomůže, ale vy jste mi vysvětlila, že bez této etapy lék nepomůže za pět let jiným pacientům. Takového přístupu si velice ceníme. Nejhorší je neříkat lidem pravdu. Proto si opravdu uděláme čas a třeba hodinu si s pacienty povídáme. My totiž takových lidí nemáme denně pět, ale třeba jednoho za dva týdny. Ale zase je pravda, že z deseti pacientů, které oslovíme, nesouhlasí se zařazením do studie třeba jenom jeden nebo dva. Mají v nás vysokou důvěru a to nás opravdu těší.

Ve druhé fázi už se dá reálně léčit?
Ve druhé fázi už se hodnotí účinnost na specifické skupině pacientů, většinou to bývají stovky lidí. Proto už studie většinou neběží jenom v jedné instituci nebo zařízení, ale je jich třeba deset. Může to být i v několika zemích, záleží to na organizaci konkrétní studie.

Co se stane, když lék ve správné dávce zafunguje?
Přejdeme do třetí, randomizované etapy, kdy se část pacientů ošetřuje novou metodou nebo lékem a část standardem a statisticky se porovnává, jestli je nový přístup významně lepší. Pokud ano, může se předložit žádost úřadu, který léčebný přípravek zaregistruje. Což trvá další rok nebo dva, ale pak se daný lék dostane do reálné klinické praxe. Jen se musí ještě stanovit úhrada léku ze zdravotního pojištění. Pak se provádí ještě čtvrtá fáze, v rámci které se sleduje bezpečnost přípravku na mnohem širší populaci.

Ve třetí etapě se to nezjistí?
Všechno nevyzkoumáte ani na sto tisících lidech. Po světě jsou třeba miliony pacientů s danou diagnózou, a proto nejde nikdy předvídat všechny možné interakce. Ne že by se něco zamlčovalo, ale zkrátka to není možné. Proto se nový přípravek sleduje také po nasazení. Pro výrobce není nic horšího, než kdyby byla hlášena spousta nežádoucích účinků, nebo, nedej bože, někdo zemřel, což už se také stalo. Vzpomínám si na případ skupiny koxibů, látek používaných na revmatické potíže. Tlumí bolest a záněty, takže jeden takový lék prošel klinickým zkoušením, ale až později se zjistilo, že nežádoucím způsobem interaguje s jiným typem léku. U pacientů docházelo k rozpadu svalových vláken a několik jich zemřelo. Lék byl následně stažen z trhu, což je pro výrobce citelná finanční ztráta.

Jak dlouho proces výroby léku trvá?
Klinická část, zkoušení už navrženého léku, třeba dvanáct patnáct let, nedá se to říct striktně. Může se vám to zdát dlouho a kdekdo se to snaží zkrátit, ale moc to nejde. Na druhou stranu je pravda, že nám v onkologii začíná nevyhovovat design třetího stupně klinického zkoušení. Jsou na něj potřeba tisíce pacientů, což jde proti trendu personalizované medicíny. Člověk s nádorem už dnes není pacient, který má melanom, ale je to pacient, který má melanom a současně nějakou specifickou mutaci. Konkrétní nádor má řadu podtypů a pro každý se hodí jiné řešení. Dřív jsme dostali studii orientovanou na kolorektální karcinom a do půl roku jsme zařadili třeba 60 pacientů. Když ji děláme teď, tak podmínkou studie, protože léčivo cílí na konkrétní buněčnou dráhu, je, že musí zároveň splňovat několik dalších podmínek. Takže vybrat 60 pacientů trvá daleko delší dobu a někdy to ani není možné. Proto se začíná mluvit o tom, že v době personalizované léčby nám žádané tisícové soubory nedávají správnou informaci, a začíná se přemýšlet, že by se přenastavila pravidla hry. Některé molekuly z druhé fáze zkoušení by se za velmi detailního sledování mohly rovnou převést do klinické praxe.

Existuje už nějaký příklad, kdy by tato cesta byla úspěšná?
Třeba lék, který se jmenoval crizotinib. Dnes je v terapii u pacientů s plicním nádorem. Měl výborná data z laboratorních experimentů a v prvním a druhém stupni vycházel u jednoho typu nádoru plic s velmi specifickým typem mutace doslova úžasně. Proto se i evropská léková agentura rozhodla k něčemu, čemu se říká podmíněné schválení. Lék je dnes v terapii a výborné výsledky má pořád. Povedlo se to.

Kolik látek je potřeba, aby z nich nakonec vzešel jeden konkrétní medikament?
To je složité říct, ale má se za to, že pět tisíc molekul na vstupu vede k 500 látkám, které se ověřují na zvířatech, odsud se jich padesát posune do první fáze, ale jenom pět je jich nakonec registrovaných. Ale to je opravdu hodně hrubé zjednodušení. Řekla bych, že to ubývá o řád na každém stupni klinického zkoušení. V Masarykově onkologickém ústavu zahajujeme ročně asi 25 studií, z nichž jsou přibližně tři akademické a zbytek zadávají farmaceutické firmy. To se ale také mění. I firmy jako Novartis nebo Roche, největší hráči na trhu, se začínají čím dál víc zajímat o to, co se ve výzkumu děje v univerzitních centrech, hlavně v těch, která teď vznikla z evropských projektů. Hledají, jestli není nějaká možnost, jak se propojit.

Vy jste v únoru spolu s kolegy z brněnské dětské nemocnice také zahajovali jednu speciální studii, která se vztahovala na děti se solidními nádory. O co šlo?
V rámci Lékařské fakulty Masarykovy univerzity jsme vyvinuli vakcínu, která má zesilovat imunoterapeutickou odpověď organismu. Když ji pacient dostane, tak my jejím prostřednictvím provokujeme imunitu, kterou by v sobě dítě mělo mít, aby se vypjala k větším výkonům.

Jak to přesně funguje?
Bílé krvinky pacienta se ve speciální laboratoři kultivují nádorovou tkání. Jsou potřeba dva kroky: dítěti se při chirurgickém výkonu odebere malá část jeho vlastního nádoru a současně, třeba za dva týdny po operaci, se mu odeberou bílé krvinky. Potom se v laboratoři, v tzv. čistých prostorách, bílé krvinky spolu s nádorem zpracují tak, že se krvinky nastimulují proti tomu vlastnímu nádoru. Kultivací dosáhneme lepšího dozrání imunitního produktu, aby bojoval konkrétně proti nádoru, tedy úplně přesně tam, kde chceme.

Ve studii jste začínali se dvěma dětmi. Kam jste pokročili?
Dětí teď máme 16, problém ale je, že jde o výzkumnou oblast, kde je složité vakcínu už jen vyrobit. U několika z dětí už se nám to nepodařilo, protože buňky neprodukovaly dostatek cytokinů. Aby byla vakcína schválena jako lék, musí splňovat určité předem dané parametry. Když hodnoty, které má lék mít, nejsou dostačující, nemůže být lék schválen regulačními úřady. Děti, které už za sebou mají léčbu cytostatiky, toho už zažily hodně, jejich imunitní systém už není někdy schopen patřičné odezvy. Učíme buňky, aby bojovaly, ale ony už nemůžou. Jiná věc je, že se nám u dvou dětí stalo, že se po operaci zjistilo, že neměly nádor. To je ale samozřejmě dobře. V terapii jich momentálně pokračuje pět. V tomto případě jde opravdu o příklad individualizované léčby, která není prováděna s komerčním záměrem, že se budou produkovat miliony tablet a prodávat po celém světě. Proto o to nemají farmaceutické firmy takový zájem.

I tady musely všemu předcházet náročné rozhovory s rodiči. Jak jste se před lety chystala na své první dialogy s pacienty, kterým musíte říct, že jim už asi konkrétní přípravek nepomůže, ale svým zapojením můžou pomoct jiným?
Naučit se tohle předem, to nejde. Všechno se to děje až s praxí a záleží na tom, jakou zkušenost vám setkávání s pacienty přinese. Proto máme na MOÚ kurzy pro lékaře i pacienty, kde si všichni osvojují, jak s pacienty komunikovat. A učí se to už i na fakultě. Oni jsou totiž pacienti různí. Někteří svůj osud přijímají s pokorou, někteří ale ne. Jsou bojovníci nebo také vůbec. Je to jako v běžné populaci – máte lidi, kteří víc inklinují k optimismu a jiní k pesimismu, což se ještě zvýrazňuje při nemoci.

Pořád je to tak, že jste ve využívání nových přístupů k léčbě rakoviny nejlepší pracoviště v Česku?
Myslím, že ano. Máme tady dlouhodobě zavedené postupy, přístup ke studiím a firmy i jiná vědecká pracoviště nás oslovují s novými.

Takže jakákoliv studie se v Česku dělá, se vždycky děje i u vás?
Tak to není možné říct. Ono teď totiž ve farmaceutickém průmyslu dochází k ohromně rychlému vývoji, kdy se vyvíjí velké množství léků na jednu konkrétní diagnózu. Takže firmy nás sice oslovují, ale někdy jim nemůžeme vyhovět, protože už nám na stejnou diagnózu běží jiná studie, a my nemáme dostatek pacientů. Proto někdy odmítáme. Ale oslovují nás plus minus se všemi nabídkami. Systém funguje. Zaběhnout ho trvalo pár let, začínali jsme někdy v roce 1997, ale teď jsme s ním spokojení, i když pořád je co zlepšovat.

Vyvíjí se stejně rychle i jiná odvětví medicíny, nebo to platí jenom pro léčbu rakoviny, protože je tato nemoc tak rozšířená?
V onkologii sledujeme boom tzv. imunoterapie, do které spadají i ty naše vakcíny pro děti, jež mají přimět imunitu k větší aktivitě. S imunitou je to ale složitá věc v tom, že jde o systém, který se snaží zůstávat v rovnováze – organismus musí zareagovat proti cizorodému antigenu, ale nesmí se to s podněty přehnat, protože tělo pak reaguje nějakou autoimunitní chorobou. Musí se dávat pozor, aby se imunita úplně neodbrzdila. Onkologové se s novými léčivy na bázi imunoterapie musí v reálné praxi naučit pracovat a hlavně naučit se reagovat na odlišné nežádoucí účinky těchto léků.

A co konkrétnější léčivé přípravky na jiné nemoci?
Cílená biologická léčba se velmi rozvíjí také v jiných oblastech. Hodně objevů je v revmatologii, v kožním lékařství třeba u lupénky, v gastroenterologii u Crohnovy choroby a podobně. S novými přípravky se daří přicházet
u kardiovaskulárních onemocnění, částečně u diabetu, ale třeba u neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova nebo Parkinsonova choroba, tam se posunujeme jenom velmi pomalu. Jakmile se nemoc týká
centrálního nervového systému, je to velice složitý problém. Nemůžeme si myslet, že něco někde zablokujeme a problém zmizí. Ukazuje se, že na to je mozek příliš komplikovaný systém.

Promítá se nějak vaše specializace do běžného života? Poznat na krabičce od léku podle jeho složení, jak přesně funguje, mi přijde jako dobrá výbava.
Já doufám, že mě ještě chvíli žádné závažné onemocnění nepotká (klepe na stůl). Bohužel mám tu tendenci, a týká se to i mojí rodiny, všechno podceňovat. Když mě bolí hlava, tak si vezmu ibuprofen jako kdokoliv jiný. A až budu mít jednou například vysoký krevní tlak, za léky budu také ráda. Ale obecně se jim snažím vyhýbat. Vím, že to v organismu vždycky vyvolá určitou reakci, je to zásah do systému. Dokud to jde a můžu dělat něco jinak, třeba začít trochu víc chodit a sportovat nebo zhubnout, tak bych pořád raději šla touhle cestou. Jinak Češi mají obecně léky rádi, ale mají je rádi do zásoby. Děje se to, že obchází různé lékaře a nechají si předepisovat další a další přípravky, ale za pár měsíců polovinu z nich vyhodí. Dochází k tomu z toho důvodu, že neexistuje elektronická evidence a lékař nevidí hned, kdo co konkrétnímu člověku předepsal.

Celou dobu se bavíme o léčivých přípravcích, ale co potravinové doplňky? Jak se hlídá jejich produkce?
Když se jedná o potravinový doplněk, tak u něj se vůbec nemusí prokazovat, že má přesně to složení, jaké je deklarováno na obalu. Upravuje to úplně jiný typ regulace, proto nese výrobek jen označení doplněk. Ale také ony mohou samozřejmě obsahovat účinné látky a pak je na konkrétním farmaceutovi, který přípravek prodává, aby se zeptal pacienta, jestli nebere něco dalšího. Pokud bere, měl by mu doporučit, kdy je nutné kombinace konzultovat s lékařem, protože je známá spousta nežádoucích interakcí. Týká se to třeba doplňků s ginkgo bilobou nebo kombinace třezalkového čaje a léků na uklidnění či na spaní, které metabolizují v játrech. Zrádný může být i grepový džus, ale to je učebnicový příklad, takže lékárníci lidem říkají, aby konkrétní pilulky džusem nezapíjeli. Co se doplňků týče, objevují se i potraviny, na kterých vidíte napsáno, že obsahují různé vitamíny. Jistě, je pořád lepší konzumovat džus s vitamíny A, C, E než například alkohol, ale obecně je to hlavně marketingový tah. Potravináři i farmaceuti jednoduše cílí na zdraví, na to nejcennější, co člověk má, a to pak lidi dokážou ovlivňovat jednoduše.

Domněnek o ďábelském farmaceutickém průmyslu a o tom, jak firmy zneužívají svoje postavení, existuje spousta. Do jaké míry to odpovídá tomu, co se ve firmách skutečně děje?
Složitá otázka. Znám na evropské úrovni řadu farmaceutů, kteří dělají ve výzkumu, a jde jim skutečně o podstatu věci ve smyslu pomoci pacientům. Na druhou stranu jsou tam šéfové firem a akcionáři a těm jde o zisk. A mezi nimi je ještě vrstva lidí z marketingu a managementu a těm jde samozřejmě taky o peníze. Je to normální byznys, ale nedá se paušalizovat, že v něm pracují špatní lidé. Nemyslím si, že by se falšovaly výsledky klinických výzkumů. Z minulosti pár takových případů existuje, ale dnes už je to natolik hlídaná oblast, že si to ve vyspělém světě nedovedu představit. Například v Číně jsou ale lékové regulace jiné, tam neznají ani evropský systém patentů, a v jejich prostředí už se nevyznám.

Vás nikdy nelákali pracovat do firmy?
Ale ano, už je to ale několik let zpátky. Já jsem však takovou ambici nikdy neměla. Vždycky jsem chtěla mít blízko k pacientům, buď být úplně u nich, nebo být jednoduše na jejich straně a na straně výzkumníků.