Tato genová terapie je velmi nákladná, přijde asi na deset milionů korun, a využívá se u pacientů ve chvíli, kdy jiné metody léčby selhávají. I ona ale v některých případech nepomůže. Jeden z důvodů selhání odhalila Veronika Mančíková a její kolegyně pod vedením Michala Šmídy.
Společně popsali dva klíčové biomarkery, které mají vliv na funkčnost CAR-T terapie u chronické lymfocytární leukémie. Přišli na to, že na dobrou reakci na tuto léčbu ukazuje mutace v genu ATM.
Genová terapie CAR-T využívá vlastní imunitní systém pacienta k útoku na rakovinu, připravuje se tedy pro každého pacienta zvlášť. Jejím základem je specifický typ bílých krvinek, který se separuje z krve pacienta. Tyto krvinky se pak geneticky upraví a opět vrátí pacientovi. Upravené buňky pak pomohou vyvolat přirozenou odpověď imunitního systému proti rakovině tak, že najdou a zlikvidují nádorové buňky.
Vyvíjí se pro mnoho druhů solidních nádorů a rakoviny krve – prozatím je ale využití CAR-T terapie schválené pouze pro léčbu akutní lymfatické leukémie a některých typů B-buněčných lymfomů. U nejčastější leukémie dospělých, chronické lymfocytární leukémie, je však tato léčba účinná jen asi u třetiny pacientů.
„Doposud nebyly k dispozici žádné biomarkery, které by předpovídaly terapeutický výsledek této terapie u jednotlivých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií. V naší studii jsme identifikovali dva takové biomarkery, konkrétně mutace v genech TP53 a ATM u nádorových buněk, které mohou významně ovlivnit odezvu na CAR-T terapii. Doufáme, že jejich využití pomůže onkologům při rozhodování o nasazení této extrémně drahé imunoterapie u těch pacientů, kteří z ní budou mít největší prospěch,“ vysvětlil Michal Šmída.
Velmi dobrá reakce versus selhání
Konkrétně vědci zjistili, že mutace v genu ATM ukazuje na velmi dobrou reakci na CAR-T terapii. Naopak leukemické buňky nesoucí mutaci v genu TP53 měly tendenci k rychlejší tvorbě nádoru a vedly tak k selhání léčby. Přítomnost jedné z těchto dvou mutací tedy mohou onkologové použít jako rozhodující faktor pro nasazení této genové terapie. Ta se od konce minulého roku využívá například i ve Fakultní nemocnici Brno.
Aby nové biomarkery pro využití této terapie našli, využili vědci buňky od pacientů s chronickou lymfocytární leukémií, které nesly dvě výše definované genové mutace. Museli si také vytvořit nové geneticky upravené modelové linie. „K zavedení mutací genů TP53 a ATM do lidských buněčných linií jsme použili molekulární nůžky zvané CRISPR-Cas9. Tento revoluční nástroj nám pomohl narušit funkci těchto genů, a vytvořit tak buněčné modely, které nám pak posloužily ke studiu terapeutické odpovědi,“ vysvětlila první autorka studie Veronika Mančíková.
Takto upravené buněčné linie vložila do myšího modelu, kde vytvořily nemoc připomínající lidskou chronickou lymfocytární leukémii. Vědkyně poté léčily myši buněčnou terapií obsahující geneticky modifikované lidské bílé krvinky (CAR-T buňky) a sledovaly terapeutickou odpověď zvířat nesoucích verzi nemoci s mutovaným genem TP53 nebo ATM.
Tato zjištění výzkumného týmu z institutu CEITEC Masarykovy univerzity a jejich kolegů z Fakultní nemocnice Brno a Lékařské fakulty MU znovu potvrdila globální konkurenceschopnost a kvalitu onkologického výzkumu v Brně.
